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抑肽酶可能引起急性肾衰
作者:佚名  来源:本站整理  发布时间:2010/7/24 11:02:26

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    抑肽酶是一种由58个氨基酸组成的多肽,在二十世纪三十年代被首先发现,通过与丝氨酸蛋白酶的活性部位结合而具有强效的丝氨酸蛋白酶抑制作用,但是其临床效应的大部分来自于对纤溶酶、胰蛋白酶和激肽释放酶的抑制。抑肽酶通过抑制几种抗凝血酶而影响凝血连锁反应,包括激肽释放酶、纤溶酶、纤溶酶原活化因子和凝血酶。抑肽酶也可抑制血小板聚集和血栓形成,从而在提供止血作用的同时也能使其引起血管血栓栓塞的危险减到最低限度。

重建性脊柱融合手术在术中以及术后早期都可能伴有大量失血,进而导致有害并发症,例如大量输血、手术时间延长、液体转移导致的肺和/或脑水肿、休克等。输血也有很多危险,包括血源性疾病传染、伤口感染的发生率增加、溶血和非溶血性输血反应等。抑肽酶可以减少脊柱、髋关节和膝关节、心脏手术病人的输血需求。几项研究报道了抑肽酶在矫形手术中的应用,可以减少术中失血量和相应的输血需求,而血栓栓塞性事件的危险并无增加。但是,对于应用抑肽酶仍有引起严重终器官损害的担心,包括肾衰、心梗、中风或脑病。Mangano等曾对应用抑肽酶的潜在危险进行了一项最全面的研究。该研究观察了4374名接受再血管化手术的病人,抗纤溶治疗采用抑肽酶、6-氨基已酸或氨甲环酸。结果发现,在接受复杂冠状动脉手术的病人中,抑肽酶使发生肾衰的危险加倍,甚至导致病人需要进行透析。心梗的危险增加55%,中风或脑病的危险增加181%。而应用另外两种抗纤溶药物的病人未发现类似不良事件。很少有研究证实抑肽酶在接受长时间胸腰脊柱融合手术的成人中减少失血的效应以及在这些病人中应用抑肽酶的潜在并发症。

美国华盛顿大学医学院矫形外科Okubadejo医师等人研究了抑肽酶在接受复杂脊柱畸形手术的成人中减少失血和输血率的作用,同时也探究了抑肽酶应用的潜在并发症。他们对Barnes犹太医院2001~2005年间由相同2名医师进行的长时间脊柱关节融合手术的成年病人(≥19岁)进行了回顾性分析。既往有严重终器官病变(例如慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、既往脑血管损伤)者、已知血液学疾病、活动性癌症或既往使用过抑肽酶者排除在外。病人被分为两组:A组包括40名应用大剂量抑肽酶的连续病人,是该医院200512月应用抑肽酶的所有成年病人。与之相对应的NA组包括41名未应用抑肽酶的病人,是2001~2005年间在相同医院由相同医师进行的手术。两组病人的年龄、术前的健康状况、融合的节段和可能进行的截骨术都相匹配。测定的指标包括术中的估计失血量、输血量、血液回收的应用、术前和术后前3天的红细胞压积、引流量。术中和术后早期严密监测并发症。抑肽酶溶液的浓度为10000KIU/ml1.4mg/ml),经中心静脉通路输入。全麻诱导和插管后即给予抑肽酶,先应用1ml抑肽酶作为试验剂量以发现可能发生的过敏反应,10分钟后缓慢给予负荷剂量,在30分钟内输完,然后在整个手术期间持续输注每小时50ml

结果发现,A组的术中估计失血量显著高于NA组(906mlvs1.34L)。NA组的血液回收量和术中输血量均高于A组,但差异均无统计学意义。术后早期,两组的引流量、红细胞压积的变化、输血量均无显著的统计学差异。A组病人中发生4例急性肾衰、1例深静脉血栓形成、1例心梗;NA组病人中发生1例急性肾衰、1例肺栓塞。A组的4例急性肾衰病人都是介于61~73岁的女性,其临床过程各不相同。一名病人患有冠状动脉疾病和陈旧性心梗。两名病人患有高血压。除此之外,没有其他严重合并症。这些病人的失血量为1.1~2.6L。肌酐浓度在术后第一天开始升高,并在第一周内稳步上升。其中3名病人需要1~2月不等的血液透析,另1名病人需长期透析。A组的深静脉血栓病例未造成任何后遗症,治疗采用华法林抗凝6个月。A组的心梗病例表现为心肌酶和肌钙蛋白升高,通过内科药物治疗后完全康复。NA组的急性肾衰病例为一名60岁女性,术前比较健康,没有严重合并症。术中失血量为900ml。在术后第10天因庆大霉素不慎用药过量而引起短暂的急性肾衰,仅需血液透析1天。对该医院2001~2005年间由相同医师进行脊柱重建手术的所有成年病人(n=1056)进一步分析,没有其他的肾衰发生。NA组的肺栓塞病例是在病人主诉呼吸困难和呼吸急促后经CT扫描而诊断。既往没有深静脉血栓形成病史和其他的主要危险因素。肺栓塞通过药物抗凝治疗,病人完全恢复。

 该研究中发生急性肾衰的4例病人都是女性,年龄都在60岁以上。每例病人的术中失血量都超过1L,但是都未发生低血压。对于为什么这些病人在应用抑肽酶后仍有大量失血还不清楚。在发生急性肾衰后,4名病人都需要急性透析治疗,除一名病人持续慢性透析外,其余3名病人的肾功能都恢复正常。这些病人既往都没有肾功能不全,术前也未发现肾脏特异性危险因素,手术经过与未发生并发症的其他病人相似。既往没有报道60岁以上的女性具有复杂脊柱手术后终器官损害的危险性增加的特异性危险。该研究中,除了人口统计学资料外,未发现抑肽酶导致肾衰的明确原因。

发生于较大手术围术期的急性肾衰被认为是由急性肾小管坏死引起的。容量不足、肾小球滤过率减少30-45%和尿量减少增加了发生急性肾小管坏死的危险。肾毒素也可引起急性肾小管坏死。溶血和低血压使肾小管损伤的危险进一步增加。该研究中的受累病人在发生急性肾小管坏死后都进展至急性肾衰。因为受累病人在术中并未发生低血压,可能的机制是抑肽酶具有直接的肾毒性作用。为了明确这种潜在的肾毒性作用,还需要更多病理学研究。除了牛类蛋白再接触可能有抗原性外,应用抑肽酶很少有严重副作用的报道。据报道,抑肽酶在肾脏中蓄积,但并不引起肾功能障碍;甚至有报道在肾脏缺血—再灌注后,抑肽酶可改善肾功能。在进行心脏手术的儿科病人,抑肽酶有可能引起肾功能障碍,但确切的机制还不清楚。Karkouti等研究了抑肽酶应用于接受具有大量输血危险的心脏手术的成人,发现24%病人(不论男性和女性)在术后一周内血肌酐浓度都升高50%以上。抑肽酶经肾脏排泄是其蓄积的可能机制。但是,并没有临床或组织病理学报道持续接触抑肽酶会引起特异性缺血损害。Karkouti等在2006年提出,抑肽酶可能通过抑制对肾脏入球小动脉具有舒张作用的激肽释放酶和前列腺素而减少肾脏血流量和肾小球滤过率,从而引起肾功能障碍。

根据该研究的结果,抑肽酶可减少复杂的成人脊柱畸形手术中的失血量,但是它也可增加急性肾衰的危险,而血栓栓塞性事件、心梗或中风的危险并无增加。由于该研究属回顾性分析,NA组可选择的病例更多,所以A组术中失血量减少的作用可能被夸大了。在该研究中,与应用抑肽酶有关的急性肾衰危险因素为60岁以上的女性和输注失血量超过1L。应用抑肽酶并发生急性肾衰的病人既往没有肾脏疾病,术中也未发生低血压。虽然不能肯定抑肽酶就是引起这些病人肾衰的因素,但是这种药物的应用明显是一种重要因素。更大样本的前瞻性随机对照试验是判断在这类病人中抑肽酶是否与肾衰有关的最科学方法。但是,由于上述与抑肽酶相关的并发症,这种研究的可行性不大。代替抑肽酶作用的6-氨基已酸和氨甲环酸在进行长时间脊柱融合手术的成人中广泛应用之前还需要进一步的研究。鉴于成人应用抑肽酶的并发症,作者所在的单位已暂停在接受脊柱重建手术的成人中使用抑肽酶。

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